Een celpenetrerend CD40-TRAF2,3-blokkerend peptide vermindert ontsteking en neuronaal verlies na ischemie/reperfusie

Terwijl de toediening van anti-CD154 mAbs bij muizen de CD40-CD154-route valideerde als een doelwit tegen ontstekingsaandoeningen, veroorzaakte deze benadering trombo-embolie bij mensen (niet gerelateerd aan CD40-remming) en wordt verwacht dat het vatbaar maakt voor opportunistische infecties. Er is behoefte aan alternatieve benaderingen om CD40 te remmen die deze complicaties vermijden . CD40-signalen through TRAF2,3- en TRAF6-bindingsplaatsen. Aangezien CD40-TRAF6 de route is die de respons stimuleert voor celgemedieerde immuniteit tegen opportunistische pathogenen, onderzochten we de effecten van farmacologische remming van CD40-TRAF2,3-signalering.

We gebruikten een mannequin van ischemie/reperfusie (I/R)-geïnduceerde retinopathie, een door CD40 aangestuurde inflammatoire aandoening. Intravitreale toediening van een celpenetrerend CD40-TRAF2,3-blokkerend peptide verminderde ICAM-1-upregulatie in retinale endotheelcellen en CXCL1-upregulatie in endotheel- en Müller-cellen. Het peptide verminderde infiltratie van leukocyten, opregulatie van NOS2/COX-2/TNF-NF/IL-1β en verbeterde neuronaal verlies, effecten die lijken op die waargenomen na I/R in Cd40-/- muizen. Terwijl een celpenetrerend CD40-TRAF6-blokkerend peptide ook I/R-geïnduceerde ontsteking verminderde, dit peptide (maar niet het CD40-TRAF2,3-blokkerende peptide) verminderde de controle van de opportunistische pathogeen Toxoplasma gondii in het netvlies. Remming van de CD40-TRAF2,3-route is dus een nieuwe en krachtige benadering om CD40-geïnduceerde ontsteking te verminderen, terwijl waarschijnlijk het risico op opportunistische infecties wordt verminderd die anders gepaard zouden gaan met CD40-remming.

Een blokkerend peptide stabiliseert lysofosfatidinezuurreceptor 1 en bevordert door lysofosfatidinezuur geïnduceerde cellulaire reacties

• G-eiwit-gekoppelde receptoren reguleren een verscheidenheid aan cellulaire reacties en zijn beschouwd als therapeutische doelen voor menselijke ziekten. Lysofosfatidinezuurreceptor 1 (LPA1) is een receptor voor bioactief lysofosfolipide, LPA. LPA/LPA1-gemedieerde signalering draagt ​​bij aan ontstekings- en fibrotische reacties bij longziekten; dus het begrijpen van de regulering van LPA1-stabiliteit is belangrijk voor het moduleren van LPA / LPA1-signalering.
• Onze eerdere studie heeft aangetoond dat LPA1 wordt afgebroken in het Nedd4-achtige (Nedd4L) E3-ubiquitine-ligase-gemedieerde ubiquitine-proteasoomsysteem. In de huidige studie proberen we een peptide te identificeren dat LPA1 stabiliseert door de LPA1-associatie met Nedd4L te verstoren. LPA-behandeling induceert zowel endogene als tot overexpressie gebrachte LPA1-afbraak , die wordt verzwakt door een proteasoomremmer, wat suggereert dat LPA1 in het proteasoom wordt afgebroken. LPA verhoogt de fosforylering van extracellulair signaal-gereguleerd kinase half of (Erk1/2) en I-KB-kinase in longepitheelcellen, en dit impact wordt bevorderd door overexpressie van een peptide (P1) dat de C-terminus van LPA1 nabootst. P1, geen controlepeptide, verzwakt door LPA geïnduceerde ubiquitinatie en afbraak van LPA1, wat suggereert dat P1 LPA1 stabiliseert.
• Verder vermindert P1 de door Nedd4L gemedieerde afbraak van de associatie van LPA1 en Nedd4L/LPA1. Naast het verhogen van LPA1-signalering, verbetert P1 de door LPA geïnduceerde celmigratie en genexpressie van Elafin, matrix metallopeptidase 1 en serpin-familie B-lid 2 in longepitheelcellen. Deze gegevens suggereren dat verstoring van LPA1-interactie met Nedd4L door P1 de LPA1-stabiliteit en LPA/LPA1-signalering verhoogt.

Functieblokkerende RHAMM-peptiden verzwakken fibrose en bevorderen antifibrotische adipokines in een door bleomycine geïnduceerd muizenmodel van systemische sclerose

Systemische sclerose (SSc) is een chronische, fibrotische aandoening die gepaard gaat met een hoge ziektespecifieke mortaliteit en morbiditeit. Cutane manifestaties omvatten huidverdikking en vernietiging van huidvetweefsel. Accumulatie van hyaluronan met een laag molecuulgewicht, dat signalen geeft through RHAMM (Receptor for Hyaluronan Mediated Motility), leidt tot progressieve fibrose en is gecorreleerd met een verhoogde ernst van SSc. Het doel van deze studie is om de werkzaamheid te testen van twee functieblokkerende RHAMM-peptiden, NPI-110 en NPI-106, bij het verminderen van huidfibrose in een door bleomycine geïnduceerd muismodel van systemische sclerose.

NPI-110 verminderde zichtbare metingen van fibrose (dermale dikte, collageenproductie, afzetting en organisatie) en pro-fibrotische genexpressie (Tgfb1, c-Myc, Col1a1, Col3a1). Behandeling met NPI-110 verhoogde ook de expressie van de antifibrotische adipokines perilipine en adiponectine. Beide RHAMM-peptiden verminderden de dermale RHAMM-expressie sterk, wat voorspelt dat dermale fibroblasten peptide-targets zijn. Transcriptoom- en celcultuuranalyses met behulp van Rhamm-/- en Rhamm-gereddermale fibroblasten onthullen een TGFB1/RHAMM/MYC-signaleringsas die fibrogene genexpressie en myofibroblastdifferentiatie bevordert. RHAMM functieblokkerende peptiden onderdrukken deze signalering en voorkomen door TGFB1 geïnduceerde myofibroblastdifferentiatie. Deze resultaten suggereren dat het remmen van RHAMM-signalering een nieuwe behandelingsmethode zal bieden voor cutane fibrose bij systemische sclerose.

Kunitz-type peptiden van de zeeanemoon Heteractis crispa demonstreren kaliumkanaalblokkering en ontstekingsremmende activiteiten

De Kunitz/BPTI-peptidefamilie omvat unieke vertegenwoordigers die verschillende biologische activiteiten aantonen. Elektrofysiologische screening van peptiden HCRG1 en HCRG2 van de zeeanemoon  Heteractis crispa  op zes Kv1.x kanaal-isovormen en insecten  Shaker  IR-kanaal tot expressie gebracht in  Xenopus laevis  oöcyten onthulden hun kaliumkanalen blokkerende activiteit. HCRG1 en HCRG2 lijken de eerste Kunitz-type peptiden uit zee anemonen blokkeren Kv1.Three met IC zijn ₅₀  40,7 en 29,7 nM. Bovendien variëren peptiden voornamelijk in bindingsaffiniteit voor de Kvl.2-kanalen.

Er werd vastgesteld dat de enkele substitutie, Ser5Leu, in de TRPV1-kanaalantagonist, HCRG21, een zwakke blokkerende activiteit van Kv1.1, Kv1.2 en Kv1.Three induceert. Blijkbaar, voor de affiniteit en selectiviteit van Kunitz-voudige toxines voor Kv1.x-isovormen, het aantal en de verdeling over hun moleculen van geladen, hydrofobe en polaire ongeladen residuen, evenals de aard van het kanaalresidu op positie 379 (Tyr, Val of His) zijn belangrijk.

Het testen van de verbindingen in een mannequin van acute lokale ontsteking veroorzaakt door de introductie van carrageenantoediening in de poten van muizen, onthulde dat HCRG1 in doses van 0,1-1 mg/kg het quantity van zich ontwikkelend oedeem gedurende 24 uur verminderde, vergelijkbaar met het impact van de niet-steroïde anti- -ontstekingsmedicijn, indomethacine, in een dosis van 5 mg/kg. ELISA-analyse van het bloed van dieren toonde aan dat het peptide de synthese van TNF-α verminderde, een pro-inflammatoire mediator die een leidende rol speelt bij de ontwikkeling van oedeem in dit mannequin.

CD47/SIRPα blokkerende peptide-identificatie en synergetisch impact met bestraling voor kankerimmunotherapie

Achtergrond:  Immunotherapie heeft opmerkelijke vooruitgang geboekt through een verscheidenheid aan strategieën tegen tumorcellen die immuunsurveillance ontwijken. Als belangrijke aangeboren immuuncellen spelen macrofagen een belangrijke rol bij het handhaven van de homeostase, het voorkomen van pathogene invasie, het weerstaan ​​van tumorcellen en het bevorderen van een adaptieve immuunrespons. CD47 blijkt tot overexpressie te worden gebracht op tumorcellen en werkt als een eet-me-niet-signaal, wat bijdraagt ​​aan het ontwijken van het immuunsysteem. Macrofagen gemedieerde fagocytose through blokkade CD47/SIRPα (signaalregulerend eiwit alfa) interactie bleek een effectieve antitumor immuunrespons te induceren.

Methoden:  Een nieuw peptide pep-20, specifiek gericht op CD47 en het blokkeren van CD47/SIRPα-interactie, werd geïdentificeerd through bio-panning van faagdisplaybibliotheek met hoge doorvoer. Het vermogen om de macrofaag-gemedieerde fagocytose-activiteiten en antitumoreffecten van pep-20 te verbeteren, werd onderzocht. Het mechanisme van pep-20 om T-celrespons te induceren werd onderzocht door ex vivo analyse en bevestigd through macrofaag uitputtende strategie. De structuur-activiteitsrelatie en D-aminozuursubstitutie van pep-20 werden ook bestudeerd. De antitumoreffecten en het mechanisme van een proteolyseresistent D-aminozuurderivaat pep-20-D12 in combinatie met bestraling (IR) werden ook onderzocht.

Resultaten:  Pep-20 vertoonde een opmerkelijke verbetering van macrofaag-gemedieerde fagocytose van zowel vaste als hematologische tumorcellen in vitro, en remde tumorgroei in immuuncompetente tumordragende muizen. Bovendien bevorderde pep-20 macrofagen om de antitumor-T-celrespons te mobiliseren met minimale toxiciteit. Bovendien toonde systemische toediening van het derivaat pep-20-D12 een robuuste synergetische antitumorwerking in combinatie met IR.

Conclusie:  Samengevat toonden deze resultaten aan dat CD47/SIRPα-blokkerende peptiden, pep-20 en zijn derivaat, zouden kunnen dienen als veelbelovende kandidaten om macrofagen-gemedieerde fagocytose en immuunrespons bij kankerimmunotherapie te bevorderen.

Erythropoietin Mimetic Peptide Sequence 20
H-4344.0005	Bachem	5.0mg	EUR 1723
Description: Sum Formula: C72H99N17O17S2; CAS# [203397-62-0] net

(PPPPNAND)3 peptide (repeat-sequence peptide of the P. berghei circumsporozoite protein, CSP) control/blocking peptide
PPPP321-P	Alpha Diagnostics	100 ug	EUR 164

(NANP)5 peptide (repeat-sequence peptide of the P. falciparum circumsporozoite protein, CSP) control/blocking peptide
NANP51-P	Alpha Diagnostics	1 mg	EUR 347

Human XTP4 AssayLite Antibody (FITC Conjugate)
33080-05141	AssayPro	150 ug	EUR 428

Human XTP4 AssayLite Antibody (RPE Conjugate)
33080-05151	AssayPro	150 ug	EUR 428

Human XTP4 AssayLite Antibody (APC Conjugate)
33080-05161	AssayPro	150 ug	EUR 428

Human XTP4 AssayLite Antibody (PerCP Conjugate)
33080-05171	AssayPro	150 ug	EUR 471

(NVDP)4 peptide (minor repeat-sequence peptide of the P. falciparum circumsporozoite protein, CSP) control/blocking peptide
NVDP41-P	Alpha Diagnostics	100 ug	EUR 164

Influenza A virus (H5N1) matrix protein 2 hybrid sequence Control/blocking peptide
M2E11-P	Alpha Diagnostics	100 ug	EUR 164

(DRAAGQPAG)3 (repeat-sequence peptide of the P. vivax circumsporozoite protein, CSP) control/blocking peptide
DRAA31-P	Alpha Diagnostics	100 ug	EUR 164

C-Peptide Blocking Peptide
3277BP-50	Biovision		EUR 153

CXCL1 Blocking Peptide
20-abx061039	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

p21 Blocking Peptide
20-abx061043	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

Dyskerin Blocking Peptide
20-abx061050	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ZNF265 Blocking Peptide
20-abx061051	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CDK11B Blocking Peptide
20-abx061053	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

HMGB2 Blocking Peptide
20-abx061056	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ZFP36L2 Blocking Peptide
20-abx061059	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CBP20 Blocking Peptide
20-abx061060	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

FOXE3 Blocking Peptide
20-abx061063	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CBFB Blocking Peptide
20-abx061064	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MAPKAPK3 Blocking Peptide
20-abx061065	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MOB3C Blocking Peptide
20-abx061067	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

DPF2 Blocking Peptide
20-abx061068	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

TAF15 Blocking Peptide
20-abx061069	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

FAM84B Blocking Peptide
20-abx061070	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

GTF2IRD1 Blocking Peptide
20-abx061071	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

COL19A1 Blocking Peptide
20-abx061072	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CYP2W1 Blocking Peptide
20-abx061073	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RAD21 Blocking Peptide
20-abx061075	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PSMC3 Blocking Peptide
20-abx061076	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PSMD11 Blocking Peptide
20-abx061077	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MRPS9 Blocking Peptide
20-abx061078	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MRPL41 Blocking Peptide
20-abx061079	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MRPL48 Blocking Peptide
20-abx061080	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RPS12 Blocking Peptide
20-abx061081	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RPS13 Blocking Peptide
20-abx061082	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ACSS1 Blocking Peptide
20-abx061084	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

AKR1C2 Blocking Peptide
20-abx061085	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ACER3 Blocking Peptide
20-abx061086	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ATP5I Blocking Peptide
20-abx061087	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ATP5C1 Blocking Peptide
20-abx061088	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CNTROB Blocking Peptide
20-abx061089	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CEP78 Blocking Peptide
20-abx061090	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

DMGDH Blocking Peptide
20-abx061093	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

EIF3D Blocking Peptide
20-abx061095	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

FUBP3 Blocking Peptide
20-abx061096	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

GHITM Blocking Peptide
20-abx061097	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SAR1B Blocking Peptide
20-abx061098	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

NXPH3 Blocking Peptide
20-abx061101	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PP15 Blocking Peptide
20-abx061102	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

LONP2 Blocking Peptide
20-abx061104	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PEX10 Blocking Peptide
20-abx061105	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PABPC5 Blocking Peptide
20-abx061106	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PRPF39 Blocking Peptide
20-abx061107	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

PPM1K Blocking Peptide
20-abx061108	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RSAD1 Blocking Peptide
20-abx061109	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

Renin Blocking Peptide
20-abx061110	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SH2D2A Blocking Peptide
20-abx061113	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SCN4B Blocking Peptide
20-abx061114	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SFRS15 Blocking Peptide
20-abx061115	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

TCEAL1 Blocking Peptide
20-abx061116	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

TMBIM4 Blocking Peptide
20-abx061117	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

WIPF1 Blocking Peptide
20-abx061118	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ZFYVE19 Blocking Peptide
20-abx061119	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ZNT1 Blocking Peptide
20-abx061120	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

BNIP3 Blocking Peptide
20-abx061122	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SHIP2 Blocking Peptide
20-abx061126	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CD248 Blocking Peptide
20-abx061132	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CD225 Blocking Peptide
20-abx061133	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CD276 Blocking Peptide
20-abx061134	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CD300d Blocking Peptide
20-abx061135	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

GPR10 Blocking Peptide
20-abx061136	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

GPCR135 Blocking Peptide
20-abx061137	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

STAT5 Blocking Peptide
20-abx061148	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

TGFBR2 Blocking Peptide
20-abx061149	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

ABL1 Blocking Peptide
20-abx061151	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

SPHK2 Blocking Peptide
20-abx061153	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RPS6KC1 Blocking Peptide
20-abx061156	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MMTAG2 Blocking Peptide
20-abx061157	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MRG15 Blocking Peptide
20-abx061158	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CADM1 Blocking Peptide
20-abx061159	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

APPBP2 Blocking Peptide
20-abx061160	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

CEP135 Blocking Peptide
20-abx061162	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

EIF3J Blocking Peptide
20-abx061163	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

MRPS22 Blocking Peptide
20-abx061164	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RIMS4 Blocking Peptide
20-abx061167	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

RHOBTB3 Blocking Peptide
20-abx061168	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

OUTB1 Blocking Peptide
20-abx061170	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

NRBP1 Blocking Peptide
20-abx061171	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

GPR40 Blocking Peptide
20-abx061175	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg

COX10 Blocking Peptide
20-abx061180	Abbexa	EUR 286.00 EUR 425.00	1 mg 5 mg