themoralbrain

Het blokkeren van eiwitfosfatase 2A met een peptide

Het blokkeren van eiwitfosfatase 2A met een peptide beschermt muizen tegen door bleomycine geïnduceerde longfibrose

Opkomende gegevens geven aan dat de endotheliale-mesenchymale transitie (EndMT) betrokken is bij de pathogenese van idiopathische longfibrose (IPF). Een eerdere studie merkte op dat het blokkeren van de activiteit van eiwitfosfatase 2A (PP2A) EndMT zou kunnen verzwakken. De behandelingseffecten van PP2A-remmers bij longfibrose zijn echter nog niet onderzocht. In de huidige studie hebben we een PP2A-remmer gebruikt, een nieuw ontworpen peptide genaamd TAT-Y127WT, om de rol van PP2A bij longfibrose te bepalen.

Hierin toonden we aan dat TAT-Y127WT muizen beschermde tegen BLM-geïnduceerde longfibrose door longbeschadiging en fibrose te verminderen. Bovendien gaf een mechanistische studie aan dat TAT-Y127WT EndMT in de longen zou kunnen verlichten na BLM-inductie . Over het algemeen toonden onze gegevens aan dat PP2A zou kunnen deelnemen aan pulmonale fibrogenese door EndMT te bevorderen, en dat TAT-Y127WT een potentiële kandidaat zou kunnen zijn voor nieuwe antifibrotische therapieën voor IPF-patiënten.

themoralbrain
themoralbrain

nCOV-19 peptiden massa vingerafdrukken identificatie, binding en blokkering van remmers flavonoïden en antrachinon van Moringa oleifera en hydroxychloroquine

  • Een zeldzame pandemie van virale longontsteking vindt plaats in december 2019 in Wuhan, China, dat nu internationaal wordt erkend als Corona Virus Illness 2019 (COVID-19), het etiologische agens geclassificeerd als Extreme Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2) . Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is het tot nu toe uitgebreid tot meer dan 213 landen/gebieden wereldwijd.
  • Onze studie heeft tot doel de virale peptiden van SARS-COV-2 te vinden door middel van peptide mass fingerprinting (PMF) om de nieuwe structuur ervan te voorspellen en een remmer voor elk viraal peptide te vinden . Om deze reden hebben we de massa van aminozuursequenties berekend die zijn vertaald uit het hele SARS-CoV2-genoom en hebben we de peptiden geïdentificeerd die een doelwit voor remming kunnen zijn.
  • Moleculaire peptide-koppeling met  Moringa oleifera, fytochemicaliën (waterig en ethanolisch) bladextracten van flavonoïden (3,56 ± 0,03), (3,83 ± 0,02), antrachinon (11,68 ± 0,04), (10,86 ± 0,06) en hydroxychloroquine presenteren therapie van COVID-19 in Pakistan voor vergelijkende studie. De resultaten geven aan dat 15 peptiden van SARS-CoV2 zijn geïdentificeerd uit PMF, dat vervolgens wordt gebruikt als een selectieve remmer. De maximale energie die uit AutoDock Vina wordt verkregen voor hydroxychloroquine is -5,1 kcal/mol, kaempferol (flavonoïde) is -6,2 kcal/mol en voor antrachinon -6 kcal/mol. Visualisatie van dockingcomplex, belangrijke effecten worden waargenomen met betrekking tot de binding van peptiden aan geneesmiddelverbindingen.

Een 7-aminozuurpeptide-nabootsing van hepatitis C-virus hypervariabel gebied 1 remt muislong Th9-celdifferentiatie door CD81-signalering te blokkeren tijdens allergische longontsteking.

T-helper (Th)-cellen orkestreren allergische longontsteking in de pathogenese van astma. Th9 is een nieuwe subgroep van Th-cellen die voornamelijk IL-9 produceert , een krachtige pro-inflammatoire cytokine bij astma. Een 7-aminozuurpeptide (7P) van het hypervariabele gebied 1 (HVR1) van het hepatitis C-virus is geïdentificeerd als een belangrijke regulator van de sort 2-cytokine (IL-4, IL-5 en IL-13) immuunrespons. Het is echter niet bekend of 7P de differentiatie van Th9-cellen reguleert tijdens door ovalbumine (OVA-) geïnduceerde allergische longontsteking .

Om dit aan te pakken, bestudeerden we wildtype muizen behandeld met 7P en een controlepeptide in een  in vivo  muismodel van OVA-geïnduceerde allergische ontsteking en een  in vitro  celmodel van Th9-differentiatie, met behulp van flowcytometrie, cytokine-assays en kwantitatieve PCR. De binding van 7P aan CD81 op naïeve CD4 +  T-cellen tijdens lengthy Th9-differentiatie werd bepaald met behulp van CD81-overexpressie en siRNA-knockdown-analyses. Toediening van 7P verminderde important de Th9-celdifferentiatie na OVA-sensibilisatie en blootstelling.

7P remde ook de differentiatie van Th9-cellen van naïeve en geheugen-CD4 +  T-cellen  in vitro . Verder remde 7P de differentiatie van menselijke Th9-cellen met hoge CD81-expressie van naïeve CD4 +  T-cellen door CD81-signalering te blokkeren. CD81-siRNA verminderde de differentiatie van Th9-cellen van naïeve CD4 +  -T-cellen  in vitro aanzienlijk . Interessant is dat overexpressie van CD81 in menselijke naïeve CD4 +  T-cellen ook de Th9-ontwikkeling in vitro verhoogde  . Deze gegevens geven aan dat 7P een goede kandidaat kan zijn voor het verminderen van de IL-9-productie bij astma.

Disulfide-gekoppelde peptiden voor het blokkeren van BTLA/HVEM-binding.

Immuuncontrolepunten zijn cruciaal bij het in stand houden van antitumorale immuunresponsen. De activering of blokkade van immuuncontrolepunten is afhankelijk van de interacties tussen receptoren en liganden; dergelijke interacties kunnen remmende of stimulerende signalen verschaffen, waaronder de versterking of onderdrukking van T-celproliferatie, differentiatie en/of cytokinesecretie. B- en T-lymfocytverzwakker (BTLA) is een lymfoïde-specifieke celoppervlakreceptor die aanwezig is op T-cellen en een interactie aangaat met herpesvirus entry mediator (HVEM), die aanwezig is op tumorcellen.

De binding van HVEM aan BTLA veroorzaakt een remmend signaal dat de immuunrespons verzwakt. Deze functie is interessant voor het bestuderen van de moleculaire interacties tussen HVEM en BTLA, omdat ze mogelijk het doelwit zijn van nieuwe immunotherapieën. Dit werk was gebaseerd op de kristalstructuur van het BTLA/HVEM-complex dat aantoont dat BTLA het N-terminale cysteïnerijke domein van HVEM bindt. We onderzochten de aminozuursequentie van HVEM en gebruikten moleculaire modelleringsmethoden om remmers van de BTLA/HVEM-interactie te ontwikkelen. We synthetiseerden nieuwe verbindingen en bepaalden hun vermogen om te interageren met het BTLA-eiwit en de vorming van het BTLA/HVEM-complex te remmen. Onze resultaten suggereren dat het HVEM (14-39)-peptide een krachtige remmer is van de vorming van het BTLA/HVEM-eiwitcomplex.

Een nieuw peptide oefent krachtige immunosuppressie uit door de twee-site interactie van NFAT met calcineurine te blokkeren.

De calcineurine/nucleaire issue van de geactiveerde T-cel (CN/NFAT) signaalroute speelt een cruciale rol in de immuunrespons. Daarom is remming van de CN/NFAT-route een belangrijk doelwit voor ontstekingsziekten. De geconserveerde PxIxIT- en LxVP-motieven van CN-substraten en targeting-eiwitten zijn herkend.

Op foundation van het affiniteitsvermogen en het remmende impact van deze koppelingssequenties op CN, hebben we een bioactief peptide (genaamd pep3) ontworpen tegen de CN / NFAT-interactie, die twee bindingsplaatsen heeft die zijn afgeleid van het RCAN1-PxIxIT-motief en het NFATc1-LxVP-motief . De kortste linker tussen de twee bindingsplaatsen in pep3 is afgeleid van A238L, een fysiologische bindingspartner van CN. Microscale thermoforese (MST) onthulde dat pep3 twee docking-sites op CN heeft. Pep3 heeft ook het meest krachtige remmende impact op CN.

Er wordt gesuggereerd dat pep3 een NFATc1-LxVP-substraatherkenningsmotief en RCAN1-PxIxIT-gemedieerde verankering aan CN bevat. Expressie van dit peptide onderdrukt important de CN/NFAT-signalering. Celpermeabele 11-arginine-gemodificeerde pep3 ( 11R-pep3) blokkeert de stroomafwaartse NFAT-signaleringsroute. Intranasale toediening van het 11R-pep3-peptide remt luchtwegontsteking in een door ovalbumine (OVA) geïnduceerd astmamodel. Onze resultaten suggereren dat pep3 veelbelovend is als een immunosuppressivum en kan worden gebruikt in lokale cures.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *